Eyeshield 21 cuenta la historia de Sena, un chico que siempre fue molestado por los demas por su aspecto fragil, ademas que su amiga Mamori siempre estuvo ahi para defenderle. Con una baja autoestima guarda un gran potencial que es el Ser Capaz de Correr a La Velocidad de La Luz. Al ver esto Hiruma, el lider de un equipo fracasado de Futbol Americano llamado los Devil Bats decide que esa podria ser su carta triunfadora. Y para evitar que cualquier otro intente quitarle esa carta, Sena, durante los partidos se transforma en Eyeshield 21, un super jugador con una increible velocidad.
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